Ljeto dolazi uskoro, jeste li spremni za svoje tijelo?
Pretilost je postala globalna epidemija, a učestalost pretilosti i dalje raste u zemljama širom svijeta. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), 13% odraslih širom svijeta pati od pretilosti. Više od 507 milijuna ljudi pati od dijabetesa tipa 2, a 890 milijuna pati od pretilosti. Peptid sličan glukagonu -1 receptor (GLP -1 r), inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) i glukagonov receptor (GCGR) važni su "za održavanje ravnoteže šećera u krvi u ljudskom tijelu. Što je još važnije, pretilost može dodatno uzrokovati metabolički sindrom i različite komplikacije, poput dijabetesa tipa 2, hipertenzije, bezalkoholnog steatohepatitisa (NASH), kardiovaskularne bolesti i raka.
U lipnju 2021. FDA je odobrila popis semaglutida, lijeka za mršavljenje koji je razvio Novo Nordisk, pod trgovinskim imenom Wegovy. Zbog izvrsnog učinka mršavljenja, dobre sigurnosti i promocije slavnih osoba poput Muska, Semaglutide postali su popularni u cijelom svijetu, pa čak i drogu postalo je teško pronaći. Prema godišnjem izvješću 2022. godine koje je objavio Novo Nordisk, prodaja Semaglutidea 2022. doseći će 12 milijardi dolara.
GLP -1 R promiče oslobađanje inzulina, inhibira izlučivanje glukagona, smanjuje apetit i snižava šećer u krvi i tjelesnu težinu; GIPR povećava izlučivanje inzulina kada se šećer u krvi diže, potiče oslobađanje glukagona kada je šećer u krvi nizak i igra ulogu u metabolizmu lipida; GCGR regulira metabolizam jetrenog šećera, lipida i proteina. Najučinkovitiji tretmani uključuju GLP -1 r agoniste kao što su semaglutide i GLP -1 r/gipr dvostruki agonist tirzepatide. Ovi lijekovi djeluju aktiviranjem ključnih receptora koji reguliraju homeostazu šećera u krvi, ali ti lijekovi ne ciljaju GCGR.
2. Istraživački fokus
Nedavno je lijek nazvan retatrutid (poznat i kao LY3437943, retatrutid) pokazao značajne učinke u liječenju pretilosti trostrukom aktivacijom GLP -1 R, GIPR i GCGR (Slika 1). U usporedbi s odgovarajućim endogenim peptidom, retatrutid je 8,9 puta snažniji na GIPR, a 0. 3 i 0. 4 puta manje moćan na GCGR i GLP1R. Retatrutid je pokazao veliki potencijal u liječenju pretilosti i metaboličkih bolesti. Njegova jedinstvena molekularna struktura ne samo da poboljšava stabilnost lijekova i bioraspoloživost, već i značajno produžuje njegov poluživot, što je dobro djelovalo u kliničkoj primjeni. S daljnjim istraživanjima i promocijom, očekuje se da će retatrutid postati blockbuster lijek u narednih nekoliko godina, donoseći dobre vijesti milijunima pacijenata širom svijeta.
3. Rezultati istraživanja
3.1. Retatrutid je izazvao jači gubitak težine kod pretilih miševa od tirzepatida, što je postignuto aktiviranjem GCGR -a i na taj način povećavajući troškove energije.
3.2. U kliničkom ispitivanju dijabetesa tipa 2, retatrutid je smanjio težinu u prosjeku 17,5% u 24 tjedna i 24,2% u 48 tjedana u skupini doze od 12 mg. Retatrutid je pokazao poboljšanu kontrolu šećera u krvi i značajan gubitak težine, a njegova je sigurnost bila usporediva s onom od nekih odobrenih GLP1RA.
4. Strukturna analiza
Strukture GLP -1 R, GIPR i GCGR vezane za retatrutid određene su korištenjem krio-elektronske mikroskopije (krio-EM) tehnologije (Slika 2). Ove strukture otkrivaju kako retatrutid postiže trostruke agonističke učinke održavanjem uobičajenih interakcija s sačuvanim ostacima i različitim interakcijama s različitim ostacima specifičnim za receptore.
Iz perspektive slijeda, retatrutid (slika 3) je jedan peptid sastavljen od 39 aminokiselina, dizajniran na temelju kralježnice GIP peptida i može postići trostruku agonističku aktivnost na GCGR, GIPR i GLP -1 r. Njegova sekvenca peptidne kralježnice sadrži tri ostatka aminokiselina koji se kodiraju na položajima 2, 20 i 13: AIB2 (-aminoisobuterna kiselina) osigurava stabilnost protiv hidrolize DPP4 (peptid hidrolaza), AIB20 optimizira GIP aktivnost i farmakokinetike (PK) i AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL13 (-AMEL-L) i AMEL13 (-AMEL13 (PK) i AIB20. Okosnica je spojena na dio C20 masne kiseline dikarboksilne kiseline putem veznika u 17. ostatku lizina, omogućavajući mu da se veže za albumin u plazmi (ljudski serumski albumin), produžujući farmakokinetički poluživot, pružajući željena farmakološka svojstva.
5. Zaključak
Studija daje vrijedne uvide u retatrutid kao jednosmjerni agonist molekule koji istovremeno aktivira GLP -1 R, GIPR i GCGR. Ove strukture, u usporedbi s načinima vezanja drugih dvostrukih i trostrukih agonista, ističu selektivnost receptora koje dodjeljuju N-terminalna i C-terminalna područja peptida, dok srednja regija pruža mogućnosti za optimizaciju sekvenci za poboljšanje ravnoteže između različitih aktivnosti aktivacije receptora, pružajući tako koristan predložak boljeg molekula.
Retatrutidni prah eksperimentalni je lijek koji je Eli Lilly razvio za liječenje pretilosti. To je trostruki agonist receptora za helator za GLP -1, GLP i GCGR receptore. U kliničkim ispitivanjima faze, pokazalo se da lijek smanjuje prosječnu težinu za više od 24% kod odraslih koji nisu dijabetični, ali pretili ili pretili (prekomjerni). Retatrutid (Y'3437943) je agonist polipeptida inzulina ovisnog o glukozi, sekretagoga, glukagona sličan peptidu 1 i glukagonskim receptorima. Sjedinjene Države nedavno su odobrile Zepbound Eli Lilly za liječenje pretilosti kod odraslih. Lijek se također prodaje pod trgovačkim imenom Mounjaro za liječenje dijabetesa tipa 2 kod odraslih. Studije su pokazale da također može poboljšati zdravlje jetre smanjenjem jetrene masti.
Stoga, iako magični lijek za mršavljenje može značajno smanjiti težinu, također je potrebno savladati naznake kada se koristi klinički, posebno za ljude koji nisu pretili i treba ga koristiti s oprezom!